肿瘤类器官的研发与应用：赋能妇科肿瘤精准诊疗的新兴利器！

近日，楚雄彝族自治州人民医院、山西省肿瘤医院与嘉士腾共同合作在International Journal of Women’s Health上发表文章“Development and Application of Tumor Organoids: An Emerging Platform for Gynecological Cancers”。该综述全面总结了妇科肿瘤类器官研发与应用的前沿进展，以期深化对妇科肿瘤发生机制的理解，推动药敏筛选预测与个体化治疗在临床的转化应用。

1.引言

妇科肿瘤是卵巢、子宫、宫颈等生殖器官的肿瘤细胞异常增殖病变，以卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌最为常见。据世界卫生组织国际癌症研究机构统计，其发病率逐年攀升，严重威胁女性生命健康。当前临床治疗以手术、放化疗及靶向治疗为主，但受解剖结构特殊、化疗耐药、放疗敏感性低等因素限制，患者复发率高，生存获益有限，亟需探索更精准有效的治疗策略。

传统肿瘤细胞系和患者来源异种移植模型虽广泛用于药物筛选，但均具有一定局限性。干细胞来源的三维类器官模型可高度复刻人体器官的生物学结构与功能，且能保留原发肿瘤的基因组特征与微环境，在肿瘤机制研究、药敏筛选中优势显著（图1）。近年来，患者来源的肿瘤类器官（PDTOs）在妇科肿瘤领域逐步应用，相关研究已证实其可精准反映患者个体及病灶间的药物反应异质性，与临床疗效高度契合，为推动妇科肿瘤精准医学发展提供了重要支撑。该研究主要综述了妇科肿瘤类器官的培养技术与应用策略，以期助力该领域精准诊疗的临床转化。

图1. 成体干细胞（ASCs）来源类器官与多能干细胞来源（iPSCs）类器官的应用

2.妇科肿瘤类器官的培养技术

目前，PDTOs的常用构建方法主要包括三种，即基质胶培养法、气液界面（ALI）培养法与微流控培养法，其中以基质胶培养法的技术体系最为成熟，且临床与科研应用范围最广。相较于传统二维细胞培养模型，ALI培养法与微流控培养法具备显著的创新性优势，二者均可通过三维培养体系模拟肿瘤细胞的天然生长微环境，从而更精准地复现其在体内的真实生理状态。该研究主要针对上述三类培养技术在妇科肿瘤领域的具体应用进行了详细阐述。

3.妇科肿瘤类器官的应用

与传统肿瘤细胞系相比，PDTOs能更精准地保留原发肿瘤的组织学、遗传学及分子特征，从而有助于更深入地解析妇科肿瘤发生发展的分子机制（图2）。作为药物筛选与个体化用药评估的理想技术平台，PDTOs可更贴近临床实际场景，为其在科研与治疗方案研发领域的转化应用奠定了基础。

图2. 基于类器官模型的卵巢癌及子宫内膜癌分子机制解析

3.1 卵巢癌：卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，全球每年新发病例超24 万例，5年生存率不足45%。鉴于卵巢癌存在高度异质性，精准评估肿瘤异质性对于预测耐药性、探索有效治疗策略尤为关键。

卵巢癌类器官是一种三维动态肿瘤模型，可从卵巢癌患者的肿瘤组织、胸腔积液或腹水中分离构建，能够精准复现肿瘤的克隆异质性、肿瘤微环境，以及细胞间与细胞-基质的相互作用。研究证实，卵巢癌类器官在组织学、基因组学及转录组学特征上与原发肿瘤高度一致。在还原原发肿瘤特征与药物治疗应答方面，卵巢透明细胞癌来源的患者肿瘤类器官显著优于传统二维细胞系，且可有效反映临床耐药表型。值得关注的是，iOVCAR-3-OSKM模型具备强大的球囊形成与成瘤能力，且耐药性更高，该模型可进一步构建为类器官，在维持卵巢谱系分化能力的同时，模拟卵巢癌不良预后相关特征，为卵巢癌个体化治疗提供了潜在策略。

3.2 宫颈癌：宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，85%的病例发生于发展中国家。随着人乳头瘤病毒疫苗的普及、癌前病变筛查的推广及及时手术治疗的开展，宫颈癌的发病率与死亡率已显著下降，但转移性及复发性宫颈癌仍难以实现彻底根治。目前，临床上尚缺乏可精准评估宫颈癌疗效的生物标志物，因此亟需建立一种基于肿瘤特征预测治疗响应的新型临床模型。

利用宫颈涂片来源的宫颈肿瘤组织可成功构建宫颈癌类器官，该类器官不仅能够形成肿瘤，还能忠实保留原始肿瘤的关键特征。Maru等首次从宫颈透明细胞癌患者组织中培养出类器官，并证实类器官在组织学、免疫染色特征及全基因组拷贝数变异方面与原始肿瘤相似，且这些类器官对主要化疗药物和MET抑制剂敏感。Di Fonte等基于宫颈癌类器官开展药物敏感性检测，发现β受体阻滞剂普萘洛尔可增强癌基因转录抑制剂曲贝替定对宫颈癌的治疗效果。Kusakabe等构建了人乳头瘤病毒18型阳性宫颈小细胞癌类器官，并通过转录组学和基因组学分析鉴定出新型治疗靶点；药物敏感性检测显示，KRAS通路抑制剂对宫颈小细胞癌类器官具有显著抗癌作用，且该结果在患者来源异种移植模型中得到验证。这些研究发现均提示，宫颈癌类器官药物敏感性检测为推动宫颈癌个性化治疗发展提供了重要支持。此外，放疗也是宫颈癌的主要治疗手段之一，但不同宫颈癌患者的放射敏感性存在个体差异。借助类器官开展放射敏感性检测，为预测肿瘤放疗疗效、探究肿瘤辐射抵抗机制提供了全新思路。

3.3 子宫内膜癌：子宫内膜癌是原发于子宫内壁上皮的恶性肿瘤，其发病率与死亡率在全球范围内均呈上升趋势。目前，晚期子宫内膜癌的治疗手段十分有限。作为一种理想的临床前模型，子宫内膜癌类器官为解析子宫内膜癌的病理特征、研发高效个体化治疗方案提供了全新思路。

子宫内膜癌类器官不仅能够重现原发肿瘤重要的组织学、遗传学及分子特征，还能忠实反映肿瘤内异质性的突变谱特征。将患者来源的子宫内膜癌类器官皮下注射或原位移植至免疫缺陷小鼠体内后，可模拟体内生理性肿瘤微环境。这些移植类器官能够复现子宫内膜癌的组织形态与生物标志物特征，以及转移、侵袭等恶性生物学行为，为开展体内药物筛选提供了潜在的实验平台。

4.结论

妇科肿瘤类器官可高度保留原发肿瘤的组织学、遗传学及分子特征，并维持肿瘤异质性，从而推动精准医疗的发展与应用。在解析女性生殖系统恶性肿瘤发生机制、开展药物筛选的研究背景下，PDTOs有助于优化治疗方案，为改善患者预后作出重要贡献。尽管类器官技术在生物医学研究中具有显著优势，但该技术仍需优化培养方案，例如将基质成分与肿瘤实质细胞整合培养等。随着类器官技术的不断完善，PDTOs将能更精准地捕获肿瘤微环境，为肿瘤生物学研究、疗效预测及个体化治疗搭建强有力的技术平台。

引用文献: Hu Y, Chen W, Zhang X, et al. Development and Application of Tumor Organoids: An Emerging Platform for Gynecological Cancers. Int J Womens Health. 2025;17:5761-5773. doi:10.2147/IJWH.S567162.