学术成果 | 类器官药物敏感性检测助力浸润性尿路上皮癌精准治疗

近日，天津医科大学第二医院、山西省肿瘤医院与嘉士腾共同合作在Frontiers in Oncology (IF：3.5)上发表文章，报道了2例经类器官药物敏感性检测指导用药后成功行根治性膀胱切除术的浸润性尿路上皮癌患者，且术后6个月内未见复发或转移。

01/病例分享1

患者，男，59岁，因间歇性无痛性全程肉眼血尿2月余入院。入院前2月，无明显诱因出现间歇性无痛性全程肉眼血尿，呈洗肉水样，伴尿频、尿急、尿不尽、尿滴沥等症状，无发热寒战、恶心呕吐、腹痛腹泻、腰痛等症状。当地医院泌尿彩超示，膀胱占位性病变。2022年9月12日，患者入住我院，既往无糖尿病、冠心病、脑梗死病史。高血压病史20年，自诉血压控制尚可。

入院后，膀胱MRI示膀胱多发肿瘤，侵及前列腺（图1A）。全腹CT示膀胱多发占位性病变，胆囊多发结石，十二指肠及横结肠憩室；胸部CT示双肺间质性病变，右肺中叶微小结节。尿脱落细胞示可见肿瘤细胞。2022年9月14日，患者于全麻下行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），术中可见膀胱各壁多发菜花样肿物，广基，尿道前列腺部可见菜花样肿物，粘膜粗糙，予以多点电切组织活检。病理结果提示，浸润性高级别尿路上皮癌。免疫组化结果：GATA3（+），SMA（平滑肌+），CD34（血管壁+），D2-40（淋巴管壁+），NKX3.1（-）。

术后，予以吉西他滨（1000mg）行膀胱即刻灌注治疗。征求患者及家属同意后，收集活检样本送至嘉士腾实验室进行类器官培养（图2）及药物敏感性检测，结果显示患者对吉西他滨联合顺铂更加敏感（图1E）。2022年10月15日，患者接受吉西他滨联合顺铂新辅助化疗（第1/8天吉西他滨1600mg静滴；第2天顺铂120mg静滴，21天为1周期）。2周期后，膀胱MRI示膀胱内未见明显异常强化结节及肿物影，尿道前列腺部扩张（图1B）。2022年11月26日，膀胱镜检查提示尿道粘膜及膀胱各壁未见明显异常。2天后行根治性膀胱切除术+回肠膀胱术，术后病理显示膀胱组织未见肿瘤残留，仅见少量组织细胞及多核巨细胞反应，双侧输尿管断端阴性，盆腔淋巴结未见转移癌。术后1个月，继续予以吉西他滨联合顺铂治疗4周期。术后3、9个月复查CT，未见肿瘤复发或转移（图1C、D）。

02/病例分享2

患者，男，47岁，因间歇性无痛性全程肉眼血尿2月余入院。入院前2月余，患者无明显诱因间断出现无痛性全程肉眼血尿，暗红色，偶有片状血凝块，伴尿频、尿急等尿路刺激症状，无腰酸腰胀、恶心呕吐、发热寒战等全身症状。外院行泌尿彩超示，膀胱多发占位，既往无糖尿病、冠心病、脑梗死及手术史。

入住我院后，膀胱MRI示右输尿管下段及膀胱肿瘤，伴双侧输尿管积水、多发淋巴结转移。腹部CT符合膀胱占位性病变，伴双侧输尿管及肾积水，以及腹腔、腹膜后及盆腔多发结节（图3A）。胸部CT示双肺多发结节，考虑转移性病变（图4A）。尿脱落细胞示可见肿瘤细胞。2022年11月8日行膀胱镜检，术中见膀胱内多发菜花样占位，电切取组织活检，病理示浸润性高级别尿路上皮癌。免疫组化结果：CK（+），CK20（部分+），Gata3（+），P53（突变型），Ki-67（约95%+）。2022年11月10日行右侧肾穿刺造瘘术解除肾积水，术后复测肌酐及尿素水平，分别从93.3μmol/L、6.5 mmol/L降至80μmol/L、6mmol/L。4天后肌酐（59.3μmol/L）、尿素（5.9 mmol/L）水平进一步降低。

征求患者及家属同意后，收集活检样本送至嘉士腾实验室进行类器官培养及药物敏感性检测，结果显示吉西他滨联合顺铂可能是患者的潜在治疗方案（图3E），因此予以吉西他滨联合顺铂新辅助化疗。2周期后，腹部CT示膀胱壁增厚、双侧输尿管全程及肾孟肾盏扩张程度、盆腔内多发结节影、团块状稍低密度影数量及大小均较前缓解（图3B）。双肺部分结节影较前明显减小（图4B）。继续予以1周期吉西他滨联合顺铂新辅助化疗。2023年2月14日，膀胱MRI示原右输尿管下段及膀胱肿物未见确切显示，双侧输尿管未见扩张，盆腔淋巴结较前明显减小。2天后，行根治性膀胱切除术+输尿管皮肤造口术。术后病理示尿道断端、双侧输尿管断端、双侧精囊及输精管断端均未见癌侵及，淋巴结未见转移癌，继续予以吉西他滨联合顺铂化疗。术后3、6个月，双侧输尿管内可见导管影通向体外，肾孟肾盏较前扩张（图3C、D），双肺结节未见明显增加（图4C、D）。

03/讨论

肿瘤类器官是一种体外三维模型，在研究肿瘤生物学和治疗反应方面具有很高的潜力，已被证实在药物评估方面优于二维培养。本研究主要描述了2例经类器官药物敏感性检测指导用药后成功行根治性膀胱切除术的浸润性尿路上皮癌患者。基于2例患者的活检组织培养的肿瘤类器官均显示对吉西他滨联合顺铂化疗敏感，且患者在使用吉西他滨联合顺铂新辅助化疗后，临床反应良好。该系列案例表明，患者来源的尿路上皮癌类器官在指导新辅助化疗方案选择方面具有巨大的潜力，进一步暗示类器官药物敏感性检测有助于优化新辅助化疗方案，促进膀胱癌患者的个性化治疗。

图1. 基于MRI和CT检查患者1的疾病变化

图2. 第1、2、8天浸润性尿路上皮癌类器官的生长状态

图3. 基于CT检查患者2的疾病变化

图4. 治疗期间患者2的胸部CT影像学变化

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参考文献：

Liu X, Han X, Wei S, et al. Case report: Patient-derived organoids promoting personalized treatment in invasive urothelial carcinoma. Front Oncol. 2024;14:1424677.