肿瘤类器官可用于预测肠癌放疗敏感性，助力筛选采用「观察等待」(watch and wait) 策略的患者

放射治疗是直肠癌综合治疗的重要组成部分，Ⅱ/Ⅲ期直肠癌目前标准治疗是术前同步放化疗和全系膜切除手术，通过放化疗降低肿瘤负荷，有助于提高完全 (R0) 切除率和保肛率，取得临床完全缓解 (cCR) 的患者有机会豁免手术，通过「观察等待」(watch and wait) 实现器官功能保留。对新辅助放化疗的预测可以帮助临床医生在治疗前识别出对放化疗敏感的患者，对于患者的长期疗效和生活质量至关重要。2022年6月，一项来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究“Colorectal cancer develops inherent radiosensitivity that can be predicted using patient-derived organoids”探讨了肠癌患者来源的PDOs用于预测患者放疗敏感性的临床价值，以及发现同源重组缺陷与结直肠癌对放疗的敏感性相关，PARP抑制剂可使结直肠肿瘤PDOs对放疗增敏，该研究发表在Cancer Research（IF=13.312）上。

01/研究设计

研究纳入33例腺瘤或者结直肠癌患者，通过手术切除或者内镜检查获取新鲜组织标本（包括正常癌旁组织、腺瘤和肿瘤组织）构建类器官，通过对类器官进行放疗敏感性试验，探索肠癌从正常肠黏膜到腺瘤到大肠癌发生发展不同阶段的放疗敏感性；通过全外显子检测和免疫荧光染色，探索与大肠癌放疗敏感性相关分子特征；通过分析接受新辅助放化疗的直肠癌的临床响应，评估直肠肿瘤PDOs对放疗的敏感性与患者接受放化疗后的临床结局的相关性。

02/研究结果

2.1 肠癌发生发展不同阶段放疗敏感性不同

对15例来自正常癌旁组织的PDOs进行不同剂量的放疗处理，发现癌旁组织PDOs表现出对放疗的抗性（图1）。

图1 正常癌旁组织来源的PDOs表现出对放疗的抗性

对5例来自结直肠腺瘤的PDOs进行不同剂量的放疗处理，发现结直肠腺瘤PDOs也保留了对放疗的抗性（图2）。

图2 结直肠腺瘤来源的PDOs表现出对放疗的抗性

对18例来自未经治疗的结直肠癌肿瘤组织的PDOs进行不同剂量的放疗处理，发现存在放疗响应的异质性，部分PDOs表现出对放疗的敏感性（图3）。

图3 结直肠癌肿瘤组织来源的PDOs存在放疗响应的异质性

2.2 突变特征3与结直肠癌放疗敏感性相关

通过对15例肠腺瘤或结直肠癌及其配对正常组织来源的PDOs进行WES检测并进行突变特征分析，发现所有的结直肠癌来源的PDOs均表现出突变特征1，有4例PDOs表现出突变特征3（同源重组修复HRR缺陷相关）且均具有较低或中度的有效放疗剂量值，提示突变特征3（同源重组修复缺陷相关）与结直肠癌对放疗的敏感性相关（图4）。

图4 PDOs的突变特征分布热图

2.3直肠癌来源的类器官对放疗的敏感性与患者的实际临床治疗结局相关

通过分析13例接受新辅助放化疗治疗的直肠癌患者的临床数据，并与对应PDOs的放疗敏感性结果进行比较，发现两者具有较高的一致性（图5），敏感性87.5%（7/8），特异性100%（5/5），提示患者来源的类器官可用于预测直肠癌患者对放疗的敏感性。针对两例新辅助治疗后复发的患者来源的类器官进行奥拉帕利治疗，发现PARP抑制剂可使结直肠肿瘤PDOs对放疗增敏。

图5 直肠癌来源的类器官对放疗的敏感性与患者的实际临床治疗结局相关

03/研究意义和展望

既往研究者推测肠癌从正常肠黏膜到腺瘤到大肠癌发生发展过程中伴随着放疗抗性的变化，但是由于缺乏有效的研究模型，并不能从肿瘤细胞的水平上准确定义这一变化，近年来兴起的类器官技术使这一问题的解决成为可能。本研究通过对正常肠黏膜、肠腺瘤、结直肠癌来源的PDOs进行放疗敏感性分析，发现肠癌发生发展不同阶段放疗敏感性不同，正常肠黏膜和肠腺瘤来源的PDOs表现出对放疗的抗性，而到结直肠癌阶段表现出对放疗的敏感性。放射治疗是直肠癌综合治疗的重要组成部分，新辅助放化疗和全系膜切除手术是局部进展期直肠癌的标准治疗方法，直肠癌患者来源类器官的放疗敏感性分析可以帮助临床医生提前筛选出放化疗敏感的患者，助力患者的精准治疗和长期生存。

1. Hsu KS, Adileh M, Martin ML, et al. Colorectal Cancer Develops Inherent Radiosensitivity That Can Be Predicted Using Patient-Derived Organoids. Cancer Res. 2022 Jun 15;82(12):2298-2312