抗癌药物疗效预测里程碑式研究-PDOs完美助力晚期胃肠道肿瘤个性化精准治疗

高通量测序已广泛用于肿瘤精准医学，以发现可用于肿瘤治疗和药物开发的潜在药物靶点。然而，大部分癌种通过基因检测能够找到的潜在用药靶点比较有限、用于药物疗效验证的传统临床前疾病模型也存在很多局限性，这些都阻碍了精准医学的发展。肿瘤类器官（PDOs）是一种新型的疾病研究模型，其药敏分析可以帮助患者筛选出最佳的药物治疗方案，获得更长的生存获益。目前基于胃肠肿瘤原发灶手术标本构建类器官已经有很多的成功经验，但是来自于转移灶活检小标本的培养经验以及基于类器官药敏分析预测实际临床疗效的数据非常有限。2018年2月，一项来自英国伦敦癌症研究所的共临床研究“Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers”探索了基于晚期胃肠肿瘤活检标本构建类器官以及类器官药敏分析预测患者实际临床获益的可行性，该研究发表在Science（IF=56.9）上。

01/研究设计

研究纳入来自于4项前瞻性I/II期临床试验的71例晚期经多线治疗的结直肠癌和胃食管癌患者的110份样本。获取新鲜标本的方式包括超声活检组织、CT引导下的活检组织和内窥镜活检组织，样本来源均为转移灶（包括肝脏、盆腔、腹膜和淋巴结），部分患者会进行多点取样（包括基线、最佳反应时、疾病进展时）。通过类器官培养构建晚期胃肠道肿瘤PDOs生物样本库，通过药物敏感性分析评估PDOs药敏分析在预测患者靶向和化疗药物治疗获益，助力胃肠道肿瘤个性化精准治疗方面的临床价值。

图1 研究设计

02/研究结果

2.1 基于转移灶构建的类器官高度保留了亲本肿瘤的组织病理和遗传特征

本研究胃肠道肿瘤转移灶活检标本的类器官构建成功率为70%。通过对23例类器官和亲本肿瘤进行HE染色、IHC、FISH、151-gene panel和WGS检测，显示两者具有高度的形态学和组织病理学相似性（图2），亲本肿瘤检测的突变96%可在类器官中检测到且类器官检测到更多的突变（图3），两者的CNA也显示高度的一致性（图4）。同时在经过多次（范围：5-13）成功传代的类器官中观察到突变、CNA和转录组谱保持高度一致。

图2 正常癌旁组织来源的PDOs表现出对放疗的抗性

图3 PDOs和亲本肿瘤突变覆盖维恩图

图4 PDOs和亲本肿瘤的CNA结果对比

2.2 基于胃肠道肿瘤类器官的药敏分析可准确预测患者临床治疗疗效

通过对PDOs进行55种药物（已获批用于临床或用于I-III期临床试验）敏感性检测，并与21例收集到临床治疗数据的患者的临床疗效进行对比分析，显示两者的一致性为83.33%，敏感度为100%，特异度为93%，阳性预测值为88%，阴性预测值为100%（表1）。即若药物在类器官模型中有反应，则在人体服用后有效率高达88%；若药物在类器官模型中无反应，则在人体服用后100%无效。

表1 类器官药敏分析与患者临床治疗疗效一致性分析

2.3 PDOs药敏分析反映肿瘤的时空异质性

1例晚期胃食管癌患者，经过奥沙利铂、卡培他滨和表柔比星治疗后进展，取紫杉醇治疗前后肝转移灶构建类器官并进行药物敏感性分析，结果显示类器官药敏结果和实际临床治疗响应保持一致（图5）。

图5 患者F-014治疗不同阶段影像学图及紫杉醇对肝转移灶PDO的药物反应曲线

03/研究意义和展望

肿瘤患者来源的类器官作为一种最新的疾病研究模型，可以助力于肿瘤药物筛选和个性化精准治疗。既往有多项研究基于胃肠道肿瘤的手术标本成功构建类器官并提示类器官药敏分析可以用于预测患者临床治疗疗效，但是实际的临床疗效预测能力并不清楚。本研究成功构建了基于胃肠道肿瘤转移灶活检标本的类器官库，针对类器官进行化疗和靶向药物敏感性分析并于实际临床疗效比较，展示了类器官药敏分析在抗肿瘤药物疗效预测方面堪称完美的表现，提示肿瘤类器官可以准确预测患者实际临床响应，助力肿瘤精准治疗，提升患者生存获益。

1. Vlachogiannis G, Hedayat S, Vatsiou A, et al. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers. Science. 2018 Feb 23;359(6378):920-926