FDA现代化法案：推动新药研发中类器官等模型替代动物实验

2022年9月29日，美国参议院通过了美国食品药品监督管理局现代化法案（FDA Modernization Act 2.0），该法案旨在推动减少临床前试验对动物的应用，用更现代的科学方法取而代之。该法案最主要变化是：

将第（1）（A）款中“现有临床试验（包括动物试验）”和第（2）（B）款中的“动物”替换为“非临床试验”；

将“非临床试验”定义为：在临床试验阶段之前或期间进行的体外测试、计算机模拟评价或化学测试，或非人体体内测试，以观察药物安全性和有效性，可能包括动物测试，或非动物或人体生物学的测试方法，如基于细胞的测试、微生理系统或生物打印或计算机模型。

FDA现代化法案2.0还包括一项附加的改革提议，即是修改公共卫生服务法案，取消生物类似药的动物试验要求。

FDA现代化法案2.0被认为是非常有必要的现代化改革措施之一。事实上，1938 年，美国国会通过了美国联邦食品、药品和化妆品法案，强制进行动物毒性试验。80多年后，科学和数据表明，在某些产品中，动物试验并不能准确预测人类的毒性反应，而对任何单一药品的动物试验通常需要杀死数百名无辜的动物试验对象和事实证明没有任何好处。该法案不仅将防止数百万兔子、仓鼠、豚鼠、雪貂、狗、大鼠、小鼠和非人类灵长类动物的痛苦和死亡，而且还将通过允许干细胞、微流控、lab-on-a-chip、类器官、和/或人体组织等与人类相关的方法使药物更安全。 

类器官等新技术具有替代动物实验的潜力

目前看，最有可能部分替代动物试验的技术就是类器官，以及衍生的微流控等技术，能较好地在体外模拟体内三维器官环境。而且通过类器官和iPS分化技术，可以直接测试上百种不同的人类细胞和组织对药物治疗的反应，更为直观地看到药物对人体细胞和组织作用，而不是动物细胞。

类器官作为体外器官模型，它们可以高度模拟人体内器官结构和功能特征，所以，类器官技术能为疾病建模和药物筛选提供强大的平台。将来，类器官可以成为可靠的临床前模型，至少部分替代动物对新药和生物类似物进行药效和安评等一系列试验。目前，已建立了多种原发性肿瘤的类器官，如结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等，这些“肿瘤类器官”已经成为重要的临床前筛选模型，能够预测个体患者对疗法的反应，已经在临床研究和实践中进行了很多探索和应用。

2022年8月，FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。这一里程碑事件，意味着“类器官芯片”实验，首次取代了传统动物实验，并且正式被官方认可。这项新药实验由赛诺菲和类器官芯片公司Hesperos合作进行，用于治疗两种罕见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病，而在此之前，由于缺乏理想的动物模型，无法针对这些疾病开展研究。

据统计，2021年开发一款新药的平均成本降至近七年最低，仍高达约20亿美元。此外，进入临床开发阶段的新药失败率仍近90%，主要由于动物模型不足且动物模型并不能准确预测人体反应。“类器官芯片”因为是直接利用人类组织构建，且可定制化为疾病建模；因此可以在临床实验前更充分的进行效价评估，将不合适的药物排除，从而提升药物研发成功率，降低后期药物开发成本且不伤害动物。此外，类器官芯片叠加AI技术的融合也将使药物筛选更高效、精准。

从2021年起，中国正式从科研和监管层面系统性推进类器官芯片技术的发展。类器官技术发展迅速，包括类器官的3D生物打印、类器官芯片的建立、类器官单细胞多组学分析及全基因组关联研究等。3D生物打印技术利用多种细胞类型分层打印重建人体器官样结构；类器官与微流控技术的结合，建立动态和可控微环境，为人们在多器官水平上探索新药的药效和安评提供了新的可能性。

从2021年起，中国正式从科研和监管层面系统性推进类器官芯片技术的发展。

2021年1月28日，科技部下发《关于对“十四五”国家重点研发计划6个重点专项2021年度项目申报指南征求意见的通知》，把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。

2021年11月，中国CDE首次将类器官列入基因治疗及细胞治疗的验证指南基因治疗产品非临床药理学研究。

2022年7月，中国首个类器官指导肿瘤精准药物治疗的专家共识面世。

新药研发模式不断变化，是必然的过程。FDA现代化法案2.0是开启这一变化的催化剂，相信，随着时间推移，新药研发中动物实验的依赖性会逐步降低，而基于类器官的新型技术在药物研发中发挥越来越重要的作用。