FDA发布单抗非临床安全性研究指导草案：减少非人灵长类实验，推广新方法学（NAMs）等非动物检测手段

2025年12月，FDA药物评估和研究中心（CDER）正式发布《Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies》行业指导草案。该草案为单特异性单抗的非临床安全评估提供简化路径，核心围绕减少、优化、替代（3R原则），明确无需过度依赖非人灵长类动物（NHPs）实验，并鼓励采用新方法学（NAMs）等非动物检测手段，在保障评估科学性的同时，推动动物实验的合理缩减。

减少NHPs使用：3个月研究+证据权重评估成核心策略，明确四类豁免场景

草案针对单特异性单抗的慢性毒性研究提出关键调整：通常情况下，无需在非啮齿类动物（包括NHPs、犬、小型猪等）中开展超过3个月的毒性研究，仅需结合3个月非啮齿类动物研究数据+证据权重（Weight-of-Evidence, WoE）风险评估，即可满足慢性给药安全性的评估需求。这一策略直接减少了长期NHPs实验的必要性，从研究周期层面降低动物使用量。

草案进一步明确，四类场景下可直接豁免3个月或以上的毒性研究，且这些场景的判断均基于单抗的科学特性与研究实际可行性：

1. 若在已完成的短期毒性研究中，动物出现中和性或清除性抗药抗体（ADAs），后续额外研究的结果可能被ADAs混淆，无法准确反映单抗本身的毒性，此类情况无需继续开展长期研究；

2. 短期毒性研究显示动物存在严重免疫抑制或贫血，延长研究周期可能导致动物死亡，研究在技术上不具备可行性，无需强行推进；

3. 药理数据证实，单抗不结合任何非临床物种的靶点，或结合后无法引发预期的药理活性，动物研究无法模拟人体效应，无评估价值；

4. 针对同一分子靶点的其他单特异性单抗，已有大量动物数据证明其无法预测人体毒性，此类情况下继续开展动物研究无临床意义。

草案强调，上述场景的应用需以科学为依据，申办方在启动NHPs相关研究前，应与FDA审查部门沟通非临床开发计划，确保方案合理性。

推广非动物检测：NAMs等纳入证据体系，无药理相关物种时可替代动物研究

草案将新方法学（NAMs）、转基因动物模型、替代物研究等非动物检测手段，明确纳入证据权重（WoE）风险评估的组成部分，认可其在非临床安全评估中的科学价值。这意味着，非动物检测产生的数据可作为关键支撑，与药理数据、文献评估数据、毒理学与药代动力学数据等共同构成完整的安全评估证据链。

在动物物种选择上，草案要求动物毒性研究需使用“药理相关物种”——即需通过实验证明单抗可结合该物种的靶点，并引发与人体类似的预期功能效应。若无法识别此类物种，申办方可直接以WoE风险评估替代动物毒性研究，无需强制开展NHPs实验。这一规定为非动物检测手段提供了明确的应用场景，进一步降低了对NHPs的依赖。

同时，草案鼓励申办方在非临床研究中主动提出包含NAMs在内的创新方案，例如设计可减少动物数量的研究模式，并建议在合适场合，与FDA沟通非临床计划。FDA将针对这些方案的安全性覆盖程度与合规性进行评估，确保非动物检测手段的应用符合监管要求。

行业影响：重塑单抗研发逻辑，兼顾伦理、效率与成本

此次指南的发布，将为全球单抗行业带来多重变革：

伦理层面，NHPs使用量的减少将推动生物医药研发向“动物友好型”转型，契合全球动物保护与科学伦理的双重趋势；

效率层面，3个月研究+非动物评估的组合，极大缩短单抗非临床研究周期，尤其利好罕见病、重症血液疾病等急需药物的研发；

成本层面，单组NHP长期实验成本可达数十万美元，非动物技术的应用将大幅降低药企研发投入，释放资源用于创新药研发。

值得注意的是，指南并非一刀切——针对肿瘤适应症单抗，FDA仍建议参考肿瘤疾病办公室（OOD）的专项指南；而多特异性单抗、ADC等特殊类型，因机制更复杂，暂不适用此次简化路径。

指南原文：

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/monoclonal-antibodies-streamlined-nonclinical-safety-studies