iPSC类器官系列介绍——肾脏类器官：实验室里的人体净化枢纽

肾脏作为人体重要的排泄与内分泌器官，肩负着血液过滤、尿液生成、水电解质及酸碱平衡维持、促红细胞生成素分泌等核心生理功能。其精细的肾单位结构与复杂的细胞互作网络，使得传统二维细胞培养模型难以精准复刻其生理特征，动物模型也因物种差异存在研究局限性。

诱导多能干细胞（iPSC）技术与类器官技术的深度融合，催生了iPSC肾脏类器官这一新型研究工具。它兼具iPSC的多向分化潜能与类器官的三维仿生结构，为肾脏发育研究、疾病机制解析、药物研发及再生医学领域开辟了全新路径，成为连接基础研究与临床应用的关键桥梁。

iPSC肾脏类器官的构建流程

iPSC肾脏类器官的诱导构建严格遵循胚胎肾脏的发育调控规律，以中胚层定向分化为核心，经多阶段分子调控实现肾系细胞的谱系特化与自组装，经典诱导方案分为四阶段完成，优化后的体系可形成包含肾小球、肾小管等核心结构的三维类器官模型[1][2][5]。

1.中胚层诱导阶段：利用WNT3a、Activin A等细胞因子精准调控iPSC的分化方向，诱导其形成后肾中胚层前体细胞。该阶段是肾脏细胞谱系特化的基础，直接决定后续肾祖细胞的分化潜能。

2.肾祖细胞特化阶段：通过FGF9、BMP7等信号分子的调控，促使后肾中胚层细胞定向分化为输尿管芽祖细胞与后肾间充质祖细胞。两种祖细胞的相互作用是胚胎肾脏发生的核心环节，为后续肾单位形成奠定结构基础。

3.肾系功能细胞分化阶段：在MET（间充质-上皮转化）相关因子的作用下，后肾间充质祖细胞进一步分化为足细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞等肾单位功能细胞；输尿管芽祖细胞则分化为集合管上皮细胞，最终形成肾脏的核心功能细胞谱系。

4.三维类器官自组装与成熟阶段：将分化后的肾系细胞接种于细胞外基质中，在VEGF-A等血管相关因子及专属营养体系调控下，细胞发生自组织与空间重构，形成具有肾小球样、肾小管样结构的三维肾脏类器官。若结合内皮细胞、间充质干细胞共培养的血管化策略，可进一步诱导类器官内血管样结构形成，显著提升其功能成熟度。

图1. 嘉士腾培养iPSC肾类器官不同分化阶段

iPSC肾脏类器官的核心优势

相较于传统肾细胞系模型、成体干细胞来源模型及动物模型，iPSC肾脏类器官凭借其独特的技术特性，成为肾脏研究领域不可替代的工具，核心优势集中体现在四个方面：

·   高度仿生的结构与功能特性

iPSC肾脏类器官可通过自组织形成类似天然肾脏的肾单位三维架构，包含肾小球、近曲小管、远曲小管、集合管等完整层级结构。部分优化的血管化模型可形成功能性血管样网络，精准模拟在体肾脏的血液滤过微环境。同时，类器官可稳定表达Nephrin、Podocin、AQP2等肾脏特异性标志物，具备滤过、重吸收、分泌等核心生理功能，且体外长期培养可维持功能稳定性，为肾脏生理功能研究提供高保真模型[3]。

·   精准的疾病建模与个性化特质

利用患者来源的iPSC构建肾脏类器官，可在体外精准复现遗传性、代谢性肾脏疾病的病理特征，实现疾病的个性化建模。例如，携带PKD1/PKD2基因突变的患者iPSC来源肾脏类器官，能真实模拟常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的囊肿生成、炎症浸润及纤维化进程；通过调控p38与YAP信号通路构建的肾祖细胞类器官，可精准复刻肾脏疾病的细胞可塑性异常特征，为疾病机制解析提供理想模型[4]。

·   伦理合规与规模化应用潜力

iPSC由终末分化的体细胞重编程获得，无需破坏胚胎，从根源上规避了胚胎干细胞研究的伦理争议。其体细胞来源广泛，如皮肤成纤维细胞、外周血单核细胞等，可实现无限制的细胞获取。同时，标准化诱导体系的建立显著降低了技术门槛，通过悬浮培养、3D生物打印等技术可实现iPSC肾脏类器官的批量生产，为高通量药物筛选、产业化应用奠定坚实基础。

·   多细胞互作的生理微环境模拟

iPSC肾脏类器官天然包含肾脏各类组成细胞及间质细胞，能真实模拟体内细胞间的旁分泌调控、直接接触作用及细胞-基质相互作用。例如，在肾纤维化模型中，可完整重现肾小管上皮细胞转分化、成纤维细胞活化、免疫细胞浸润的协同病理过程；在肾小球损伤模型中，可精准模拟足细胞与内皮细胞的相互作用异常及滤过屏障破坏，这是传统二维培养模型无法实现的复杂生理场景模拟[3]。

iPSC肾脏类器官的应用场景

依托独特的结构与功能特性，iPSC肾脏类器官在基础研究、药物研发、临床转化等多个领域展现出广阔的应用前景，已成为肾脏领域研究的核心工具之一。

图2. iPSC肾脏类器官核心应用场景

技术发展与展望

iPSC肾脏类器官作为肾脏领域的突破性研究工具，目前已在结构模拟、疾病建模、药物筛选等方面取得显著进展，但仍面临成熟度不足、血管化不完善、批次差异等技术挑战。

未来，通过共培养系统优化、器官芯片技术融合、基因编辑精准调控等策略，将进一步提升iPSC肾脏类器官的结构成熟度与功能完整性，推动其从基础研究工具向临床应用产品的转化，为肾脏疾病的精准诊疗提供更具价值的技术支撑[1]。

嘉士腾iPSC肾脏类器官

嘉士腾率先在国内布局了先进的“患者来源肿瘤类器官（PDO）+iPSC/ESC来源类器官”双管线技术能力，其iPSC/ESC来源类器官涵盖心脏、类脑、肝、肾、胰岛等多种器官，构建效率与成本均处于行业领先水平。

公司类器官技术体系获国内权威机构高度认可，连续两年入选“国家重点研发计划”，并与国家癌症中心达成独家战略合作。同时，嘉士腾研发团队开展了大量模型验证和药物测试体系搭建工作，可面向科研单位提供模型构建和基础研究服务，为制药企业提供非临床药物安全性评价服务。

嘉士腾iPSC肾脏类器官产品线

基于肾脏类器官的药物安全性评价体系

肾毒性是导致药物研发失效和开发失败的主要原因之一，在老年人群中，药物引起的肾毒性发生率最高可达66%。因此，建立稳定、可靠的药物肾毒性评价方法，是当前药物安全性评价领域亟需解决的关键问题。而肾脏类器官因具备与真实器官高度相似的结构和功能，在药物肾脏毒性评价研究中展现出极高的应用价值。

图3. iPSC肾脏类器官细胞亚型及功能表征

嘉士腾团队研发的肾脏类器官，包含近端肾小管、远端肾小管、足细胞和集合管样细胞等多种细胞类型，能在体外高度还原肾脏的组织结构与生理功能，从而更真实地反映候选药物对人体肾脏的潜在毒性。除药物直接杀伤效应评价外，该体系还可通过检测近端肾小管特异性内吞等指标，全面、系统地评价药物对肾脏生理功能的影响。

图4. 肾脏类器官结构表征及药物安全性评价

参考文献

[1] Ning N, et al. Progress of Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Renal Organoids in Clinical Application. Kidney Dis (Basel). 2024 Nov 11;11(1):1-10.

[2] Takasato M, et al. Generation of kidney organoids from human pluripotent stem cells. Nat Protoc. 2016 Sep;11(9):1681-92.

[3]Koning M, et al Rabelink TJ. Stem cell-derived kidney organoids: engineering the vasculature. Cell Mol Life Sci. 2020 Jun;77(12):2257-2273.

[4] Ceccotti E, et al. Human kidney organoids for modeling the development of different diseases. Curr Top Dev Biol. 2025;163:364-393.

[5] Przepiorski A, et al. A Simplified Method for Generating Kidney Organoids from Human Pluripotent Stem Cells. J Vis Exp. 2021 Apr 13;(170):10.3791/62452.