前列腺癌类器官：解锁前列腺癌精准诊疗的新利器！

前列腺癌是全球男性高发恶性肿瘤，去势抵抗性前列腺癌及耐药性仍是临床面临的主要挑战。传统临床前模型无法真实模拟肿瘤异质性与肿瘤微环境。患者来源前列腺癌类器官作为一种稳定的三维模型，可保留原发肿瘤的基因组、表型及功能特征。本文综述前列腺癌类器官的构建方法，重点阐述其在解析细胞起源、刻画肿瘤异质性、模拟肿瘤微环境互作、药物敏感性筛选、耐药机制研究及推动精准医学发展中的应用。尽管前列腺癌类器官仍存在构建效率低、培养条件依赖性高、肿瘤微环境模拟不完全等局限，但其在转化研究中极具潜力。随着培养体系优化与生物工程技术融合，类器官将进一步推动前列腺癌的个体化治疗与临床转化。

前列腺癌是全球男性高发的恶性肿瘤，而去势抵抗及治疗耐药问题，始终是临床诊疗攻克前列腺癌的核心难点。传统研究模型中，二维细胞系、患者来源异种移植（PDX）模型均存在固有缺陷，无法精准复刻患者肿瘤的真实生物学特征与异质性，极大限制了前列腺癌机制研究与新药研发的推进。患者来源前列腺癌类器官（PCOs）作为新型三维体外肿瘤模型，可高度保留原代肿瘤的基因组特征与病理表型，为解析前列腺癌肿瘤异质性、开展高通量药物筛选、破解临床耐药困境提供了全新技术路径与研究方向。

近期，陆军军医大学第二附属医院、湖州师范大学第一附属医院联合嘉士腾在国际权威期刊Frontiers in Oncology（IF=3.4）发表题为“Patient-derived prostate cancer organoids: model development, therapeutic applications, and challenges for precision oncology”的综述论文。该研究以临床精准转化为核心主线，系统梳理了PCOs标准化构建与培养体系，深入阐释了其在前列腺癌发病机制探究、个体化精准治疗、高通量新药筛选等领域的应用价值，同时全面剖析了现阶段PCOs技术临床转化的瓶颈与挑战，为推动PCOs技术规范化落地、实现前列腺癌精准诊疗的临床实用化提供了系统、全面的理论支撑与实践参考。

1.临床困境: 前列腺癌研究亟需理想的体外模型

前列腺癌是全球男性高发恶性肿瘤，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）与治疗耐药是临床亟待攻克的难题。局限性前列腺癌经手术或放疗可获得较好预后，但约20%患者会出现复发；复发患者经雄激素受体（AR）通路抑制治疗后，大多进展为转移性CRPC，约20%的CRPC患者会发生谱系表型可塑性改变，向神经内分泌表型（NEPC）分化，进一步加剧治疗困境。传统临床前模型存在明显短板：永生化二维肿瘤细胞系经过长期体外培养发生表型漂移，难以还原原发肿瘤的瘤内、瘤间异质性；PDX模型虽保留肿瘤表型，但依赖免疫缺陷小鼠，成本高、构建周期长达数月，不适用于高通量药物筛选。患者来源肿瘤类器官（PDTO）作为三维体外培养模型，可保留原代肿瘤基因组与功能特征，填补细胞系与PDX 之间的研究鸿沟。该综述围绕“模型优化机制挖掘临床转化”的多维研究框架，系统梳理PCOs的建立策略、应用价值（图1），剖析现存瓶颈，为前列腺癌基础与转化研究提供理论参考。

图1. 患者来源前列腺癌类器官对推进临床转化的贡献

2. 从标本到模型: PCOs如何体外“复刻肿瘤”

前列腺三维培养技术最早始于小鼠前列腺球体模型，在无血清培养基结合 Matrigel细胞外基质条件下，实现前列腺上皮细胞自我更新与自组装分化，但早期球体仅可诱导AR表达，无法复刻管腔上皮分泌表型。后续研究建立人正常前列腺类器官，同时还利用转移性前列腺癌活检标本以及循环前列腺癌细胞构建了PCOs。这类三维模型（图2）是十分有价值的研究工具，可用于探究调控前列腺癌发生和/或进展的核心分子机制。

在PCOs构建方面，目前存在多种支架材料与培养条件。基质胶（Matrigel）是可靠的人工基底膜提取物（BME），多项研究利用其构建PCOs。其富含层粘连蛋白、胶原蛋白、巢蛋白等基底膜蛋白，能够支持正常及恶性前列腺上皮细胞的生长与分化。但该基质为动物来源，批次差异大、组分不明，干扰实验可重复性。除Matrigel外，新型平台不断涌现：聚二甲基硅氧烷微孔平台可获得尺寸均一的细胞微聚体；微孔流体装置可在三维组织周围形成层流，改善3D模型化疗药物敏感性与转录组响应稳定性；透明质酸、PEG4MAL合成水凝胶能够自定义细胞外基质配体，规避Matrigel缺陷，更好模拟CRPC、NEPC的形态学特征，相较于Matrigel体系，合成ECM平台可提供更可靠的药物敏感性预测结果。

不同标本来源的建系成功率差异显著，未经治疗原发肿瘤建系率可超过 90%，软组织转移活检样本短期培养成功率约70%，骨转移活检样本短期培养成功率仅约30%，晚期CRPC长期建系普遍15%20%，标本类型、基质配方共同决定类器官建系成败与表型维持。三维封装培养除实现细胞聚集体尺寸标准化外，还可结合基因组、蛋白质组分析，支持细胞生长动力学、药物应答、肿瘤微环境共培养实验。

图2. 正常前列腺类器官及前列腺癌类器官的制备

3. 守住肿瘤本色：类器官还原肿瘤分子多样性

PCOs能够较好复刻原代前列腺癌的组织学形态、谱系标记以及基因组特征，维持TMPRSS2ERG融合、SPOP突变、CHD1缺失等前列腺癌特征分子改变，相较于原始肿瘤，类器官基因组完整性可维持长达6个月。基底、管腔前列腺上皮祖细胞均可启动肿瘤发生，相同癌基因刺激下，管腔细胞转化产生低级别腺癌，而基底细胞转化形成AR、前列腺特异性抗原低/缺失的高侵袭性肿瘤亚型，起源细胞不同会分化出恶性程度完全不同的肿瘤亚型，该现象可以在类器官模型中复现。借助CRISPRCas9基因编辑，PCOs可用于验证FOXA1、NSD2、PROX1等基因驱动谱系可塑性的功能，解析基因型表型关联。但体外传代存在选择压力，良性上皮细胞可能过度增殖，部分恶性肿瘤克隆逐渐丢失，更容易留存侵袭性、神经内分泌样亚群，难以完整覆盖临床肿瘤全部病理多样性，是模型重要局限。

4. 微环境模拟：重建复杂的肿瘤生存微生态

肿瘤微环境（TME）是调控前列腺癌进展、转移及治疗响应的核心因素。目前多采用前列腺癌细胞与基质细胞共培养的方式，模拟体内TME细胞交互机制。转移性前列腺癌具有显著骨转移嗜性，其恶性进展依赖骨微环境，三维水凝胶共培养体系可在体外精准还原前列腺癌与成骨细胞的相互作用。同时，肿瘤浸润的间充质干细胞可分化为促肿瘤型癌相关成纤维细胞，推动肿瘤恶化；活化的癌相关成纤维细胞可激活胆固醇代谢与类固醇合成通路，改变肿瘤药物敏感性，诱发雄激素受体靶向治疗耐药，是前列腺癌耐药的关键诱因。

近年来，PCOs共培养模型不断优化。将PCOs与原代基质细胞共培养，可保留肿瘤特异性标志物差异表达，提升类器官活性与传代稳定性，高度还原前列腺原生组织生理特征。二维、三维共培养研究证实，癌相关成纤维细胞可保护肿瘤细胞，削弱FGFR抑制剂的抗肿瘤作用。基于患者同源细胞构建的前列腺癌组装体，基因组与亲本肿瘤高度契合，可精准复刻肿瘤增殖、耐药等恶性表型。相较于单一细胞模型，基质整合型类器官模型结构更稳定、生物学特征更贴近体内肿瘤状态，适配高通量药物筛选。可见，该模型可高效模拟前列腺癌病理进程与肿瘤-基质互作，为机制研究和个体化靶向药物研发提供可靠的新型研究体系。

5. 体外试药：类器官助力高通量药物疗效评估

相较二维细胞培养，PCOs具备更贴近体内的三维结构与微环境，是高通量药物筛选优质平台，可评估恩扎卢胺、多西他赛、卡巴他赛等常规药物，也可评估 pozotinib、vandetanib等在NEPC中发挥作用的在研化合物，以及HSP90抑制剂等候选靶向药物。携带PTEN缺失、PIK3R1突变的类器官对依维莫司、BKM120 敏感性上升；BRCA2缺陷 PCOs对奥拉帕利表现出强烈细胞毒性，和临床患者响应保持一致。基质细胞共培养的复合类器官相比单纯肿瘤上皮类器官表现出更高药物抵抗，提示单一种类类器官可能高估药物疗效。3D结构内部存在化学浓度梯度、药物渗透受限，且类器官增殖速率低于二维细胞，会降低针对快速分裂细胞的化疗药物应答。不同患者来源 PCOs 药物反应存在明显异质性，可反映个体肿瘤治疗差异，为个体化药物评估提供体外工具。

6. 破解耐药困局：挖掘前列腺癌治疗抵抗背后的秘密

CRPC耐药主要来自AR通路改变、RNA可变剪接切换受体信号、谱系可塑性三类机制，PCOs为解析耐药分子机制提供了实验工具。可以直接从临床耐药患者取材构建耐药类器官，也可以体外药物持续暴露诱导获得耐药表型。研究借助 PCOs证实SPOP突变介导BET抑制剂耐药；JAKSTAT通路异常激活驱动谱系转化，诱发AR靶向治疗耐药，抑制该通路可恢复药物敏感性。NSD2抑制剂能够逆转由谱系可塑性造成的CRPCNE耐药。合成水凝胶类器官证实细胞外基质组分调控药物反应，先使用表观遗传抑制剂重编程肿瘤细胞，再靶向DRD2，能够逆转CRPCNE的治疗抵抗。类器官结合多组学技术，能够串联基因突变、表观改变与耐药表型，挖掘克服耐药的新策略。

7. 走向个体化：类器官向临床精准诊疗迈进

PCOs可以体外预测患者药物应答，辅助临床治疗决策。针对BRCA2缺陷肿瘤，PCOs验证PARP抑制剂奥拉帕利药效，与临床疗效吻合。在CRPCNE II期临床试验中，治疗前活检构建的PCOs对Alisertib的响应和患者临床结局保持一致。经尿道前列腺电切标本也可用来构建PCOs，药敏结果和患者实际预后显著相关。PCOs也可用于生物标志物验证，筛选不同亚型最优治疗方案。但受限于建系周期、成功率，目前PCOs尚未大规模落地临床常规，仍需要更多前瞻性临床队列验证其预测效能。

8. 瓶颈与曙光：前列腺癌类器官未来何去何从

尽管PCOs前景广阔，但仍面临多重现实挑战。第一，培养条件严苛，培养基、基质组分需要精准把控，依赖高端实验平台，对实验人员技术要求高；Matrigel 批次不稳定，制约实验可重复性，合成生物材料是重要改进方向。第二，体外培养存在克隆选择压力，良性上皮过度增殖，部分恶性亚克隆丢失，难以完全复刻原始肿瘤全部异质性。需要优化分离与培养方案，减少体外筛选效应，保留更多肿瘤亚克隆。第三，TME重建不完整，多数模型仅包含肿瘤上皮，缺乏血管、多种免疫细胞，限制免疫治疗、肿瘤转移相关研究。新兴生物工程技术，如组装体模型、动态流体培养、合成水凝胶，可整合基质、免疫细胞，提升模型生理仿真度。

未来机遇在于标准化体系建设：统一标本处理、基质配方、传代流程，建立大规模PCOs生物样本库。结合CRISPR筛选、多组学测序，PCOs可用于挖掘新驱动基因与治疗靶点。开发低成本合成基质替代动物源Matrigel，降低建系成本。推进更多前瞻性临床研究，评估类器官药敏结果和临床实际疗效的匹配度，打通从实验室到床旁的转化路径，真正服务前列腺癌个体化诊疗。

9. 结论

PCOs克服传统细胞系与PDX模型的部分缺陷，可重现前列腺癌基因组特征、谱系可塑性、微环境交互与药物反应，在药物高通量筛选、耐药机制解析、基因型表型功能验证、精准医学领域具备重要价值。但建系效率偏低、培养条件严苛、体外克隆筛选效应、TME重建不全等短板亟待解决。合成基质、多细胞共培养组装体、生物工程技术将持续提升类器官生理相关性与可重复性。随着技术迭代和临床队列验证，PCOs有望加速前列腺癌转化研究落地，改善前列腺癌患者的诊断、治疗与预后。

引用文献：

Zhu J, et al. Patient-derived prostate cancer organoids: model development, therapeutic applications, and challenges for precision oncology. Front Oncol. 2026; 16:1939330. doi: 10.3389/fonc.2026.1939330.